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哈佛医学院的科学家在2017年发现了一个如此有趣的发现,吸引了NASA的注意。发表在《科学》杂志上的这项研究可能会导致一种逆转衰老并改善DNA修复的药物,甚至可以帮助NASA将宇航员送往火星。

随着年龄的增长,细胞修复DNA的能力下降,从而导致损伤累积,最终导致细胞功能异常。自然存在于我们体内的一种分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)调节着蛋白质之间的相互作用,从而控制DNA的修复。用NAD +增强剂烟酰胺单核苷酸(NMN)治疗小鼠,可提高其修复因辐射暴露和衰老而造成的DNA损伤的能力。宇航员的DNA也会受到宇宙辐射的破坏,而NMN可能会帮助他们将来从飞行任务中恢复过来。

“老老鼠的细胞从年轻小鼠没有区别,仅仅一个星期的治疗后,”大卫·辛克莱,研究和哈佛医学院和新南威尔士大学教授的主要作者,说在一个新闻发布会

为了研究这一发现的机制,研究人员研究了蛋白质与蛋白质的相互作用,其中一种蛋白质可以与另一种蛋白质结合,并可能抑制或增强其功能。NAD +可以通过与蛋白质的口袋或区域结合来影响蛋白质相互作用,从而影响DNA修复。

这组科学家专门评估了NAD +与乳腺癌1(DBC)中一种称为“缺失”的蛋白质的结合。他们发现整个体内都有大量DBC1,但是其确切功能仍不清楚。除了与NAD +结合外,DBC1还结合并抑制另一种蛋白质,即关键的DNA修复蛋白聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶(PARP1)。

在小鼠中,随着NAD +水平随着年龄的增长而下降,DBC1越来越多地与PARP1结合,从而通过抑制PARP1导致DNA损伤积累。科学家通过用NMN恢复NAD +水平来逆转这一过程,表明NAD +直接调节蛋白质的相互作用。因此,调节NAD +水平可以潜在地保护人免受DNA损伤和老化。

研究人员小组显示,增加NAD +水平(例如NMN)的干预措施会减少人胚肾细胞中PARP1和DBC1之间的相互作用。换句话说,NAD +抑制细胞中PARP1-DBC1复合物的形成。在DBC1水平降低的细胞中,科学家观察到PARP1活性增加,表明DBC1抑制了PARP1的功能。

(Li et al。,2017 | Science 如果没有DBC1蛋白,PARP1活性会显着增加。该图在左侧栏中显示了具有正常DBC1水平的PARP1活动,而在右侧栏中显示了没有DBC1的情况。



研究表明,NAD +与DBC1结合并抑制其与PARP1的结合,从而促进了PARP1的功能。通过NAD +增强剂(如NMN)引入更高水平的NAD +,可通过提高PARP1活性来提高DNA修复效率。

第3页(Li et al。,2017 | Science NAD +与DBC1的结合。该图显示了DBC1蛋白质上半部分中的NAD +停靠在NAD +与DBC1结合的位点。


研究人员说:“这些数据表明NAD +在细胞中具有第三种功能:直接调节蛋白质与蛋白质的相互作用。” “尽管NAD +随年龄下降的原因尚不清楚,但这项工作为DNA修复能力随年龄增长而下降的原因提供了合理的解释,指出NAD +补给是减少化学疗法的副作用,防止辐射暴露并减缓DNA损伤的一种方法。老化过程中DNA修复能力自然下降。”