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又一条通路被发现,新的转运蛋白SLC25A51决定了线粒体NAD +的水平

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科学家确定了线粒体NAD +转运蛋白

UPenn研究人员发现了NAD +进入细胞动力装置的一种难以捉摸的机制。

(iLexx | iStock)

通过BW
发布时间:太平洋标准时间2020年11月13日下午2:34 更新:太平洋标准时间2020年11月13日下午2:46

最近,宾夕法尼亚大学医学院的鲍尔(Baur)及其同事在《自然》杂志发表的一项研究中报道,细胞转运蛋白SLC25A51决定了必需的细胞辅酶进入细胞线粒体的动力。必需的辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)在线粒体的细胞代谢中起着至关重要的作用,它将线粒体中的营养转化为化学能。细胞中低水平的NAD +水平构成了衰老的标志,科学家将降低的NAD +水平与与年龄相关的疾病(从阿尔茨海默氏病到心力衰竭)相关联。

该研究的作者,该研究的副教授约瑟夫·鲍尔(Joseph A. Baur)博士说:“我们很早就知道NAD +在线粒体中起着至关重要的作用,但有关如何到达线粒体的问题尚未得到解答。” UPenn的生理学报道“这项发现开辟了一个全新的研究领域,我们现在可以在亚细胞水平上实际操作(选择性地消耗或添加)NAD +,现在我们知道其如何运输。”

这一发现终结了NAD +如何进入线粒体以产生细胞能量分子三磷酸腺苷(ATP)的奥秘。研究此问题的科学家对此话题有一些想法,包括哺乳动物中的线粒体不能转运NAD +,而可以在线粒体内合成NAD +。Baur及其同事将SLC25A51视为候选转运蛋白,这是因为SLC25A51在所有基因的筛选中都是必不可少的,并且是一种不具有已知功能的线粒体蛋白。

该研究的证据表明转运蛋白SLC25A51决定了人体细胞线粒体NAD +的水平,该团队通过基因操作降低或消除了该转运蛋白的蛋白水平。他们使用NAD +生物传感器测量NAD +水平,并证实缺乏转运蛋白的细胞中线粒体NAD +水平下降。此外,转运蛋白的水平升高会增加线粒体NAD +水平。消除细胞中的转运蛋白会导致线粒体中NAD +的丧失,而整个细胞中NAD +的水平仍保持不变,这表明该NAD +转运蛋白的作用特别适用于细胞内的线粒体。


(Luongo et al。,2020 | Nature 消除SLC25A51转运蛋白可降低人类细胞线粒体中的NAD +水平,但不会降低整个细胞中的NAD +水平科学家通过基因操作(KO)消除了人类细胞中SLC25A51蛋白水平的蛋白水平。左图显示了来自用于测量NAD +水平的生物传感器的数据,表明与标准(WT)细胞相比,导致SLC25A51消除(KO)的遗传操作导致线粒体NAD +含量降低。右图说明了在消除SLC25A51转运蛋白后,整个细胞中NAD +水平如何保持相同。因此,转运蛋白对NAD +进入线粒体具有特定作用。

研究数据表明,SLC25A51转运蛋白的存在会影响利用NAD +将营养物质转化为细胞能量的细胞中的反应,这一过程称为细胞呼吸。基因操纵转运蛋白的缺乏或消除削弱了这些能量产生反应发生的能力。转运蛋白的存在恢复了细胞呼吸以产生能量。

在他们的研究中,研究人员继续提供了表明SLC25A51转运蛋白驱动线粒体NAD +吸收的数据。为此,他们从耗竭或遗传消除了SLC25A51的细胞中分离了线粒体,并与施用的NAD +一起孵育。在SLC25A51缺乏的线粒体中,与给药的NAD +溶液一起孵育不会增加线粒体NAD +的含量。当他们恢复SLC25A51的存在后,它导致了所摄取的NAD +的摄取,从而表明了该转运蛋白在调节线粒体NAD +水平中的关键作用。


(Luongo et al。,2020 | Nature 线粒体中NAD +的吸收需要SLC25A51转运蛋白。图(A)和(B)显示了两种不同的人类细胞类型293T和HAP1细胞的结果。每个图上的灰色条表示用NAD +处理之前的线粒体NAD +水平,蓝色条表示在与1 mM NAD +孵育40分钟后线粒体中NAD +的水平。在这两种细胞系中,SLC25A51的缺乏或消除都会显着抑制NAD +进入线粒体。用A51腺病毒恢复转运蛋白可导致线粒体NAD +吸收恢复。(A)在293 T中,Ctrl代表没有改变的标准细胞,Ctrl + FK代表使用NAD +抑制剂治疗,KD代表SLC25A51转运蛋白缺乏症,KD + A51代表SLC25A51水平的腺病毒插入技术修复。(B)在HAP1单元中,

鲍尔在新闻稿中说:“许多研究人员一直在寻找一种专门改变线粒体NAD +库的方法,因此,我希望我们将看到该基因靶向多种系统,”鲍尔在新闻稿中说。“我认为这将是一个非常有价值的工具,可以帮助我们更好地了解线粒体NAD +的功能及其治疗潜力。”

SLC25A51是NAD +进入线粒体的转运蛋白的发现很重要,因为它可以促进线粒体NAD +水平的控制,以治疗疾病,例如癌症。例如,线粒体NAD +水平的改变可能会针对严重依赖细胞呼吸的癌症,这是使用NAD +将营养物转化为细胞能量的细胞反应。同时,增加细胞对细胞呼吸的利用可以靶向其他形式的癌症,这种癌症依赖于另一种称为糖酵解的细胞能量生成途径。线粒体NAD +水平的操纵因此可能导致重大的临床突破。


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