本文发表于《细胞分子生物学》，有三个重要结论：

1、细胞损伤引发新陈代谢转变以促进生存。

2、阻断受损的细胞代谢途径可导致细胞死亡。

3、NMN通过逆转新陈代谢来恢复受损的细胞活力。

随着年龄的增长，我们的细胞和DNA会受到损害。为了弥补这一点，我们的细胞利用一系列蛋白质开发了损伤感应反应。一种这样的DNA损伤敏感酶称为Poly（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1），它消耗重要分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）来修复DNA并促进细胞存活。但是尚不清楚PARP1消耗NAD +在DNA损伤的细胞中的后果。

赫曼因NMN研究室和加州大学欧文分校的Digman小组在《细胞分子生物学》上发表了一项研究，为新型的代谢反应提供了证据，该代谢反应可促进细胞对损伤的存活。他们的发现表明，当细胞面临PARP活化时，它会发生代谢转变，而PARP活化则涉及细胞用来产生能量的转换途径。研究人员在他们的出版物中表示：“我们的研究为诱导代谢转换的机制提供了重要范例，该机制对于抵抗复杂DNA损伤的细胞存活至关重要。” 这些结果阐明了与衰老和损伤有关的细胞途径，这对于称为senolytics的药物的治疗开发至关重要，该药物可以清除衰老的，不增殖的细胞以及抗癌药。

细胞可以通过两种途径产生能量

细胞通过称为糖酵解的过程从糖葡萄糖的分解中获取能量。它们还从涉及NAD +及其电子携带形式NADH的电子交换反应中吸收能量，其机制称为氧化磷酸化。Digman及其同事发现，实验诱导的DNA损伤引起的PARP1激活不仅触发NAD +耗竭，而且代谢平衡从糖酵解转变为氧化磷酸化。换句话说，给定特定程度的细胞损伤，细胞开始比分解糖更加依赖交换电子来产生能量。

细胞损伤导致NAD +消耗和代谢转移

为了表征细胞对损伤的代谢状态，科学家测量了受损的人类宫颈癌细胞（HeLa细胞）的糖酵解（细胞外酸化率或ECAR）和氧化磷酸化（氧消耗率或OCR）。研究小组用一种名为甲磺酸甲酯（MMS）的试剂对细胞造成了损害。如较高的耗氧率与细胞外酸化率之比所示，这触发了HeLa细胞更多地依赖于氧化磷酸化。重要的是，当研究人员抑制PARP并向其补充烟酰胺单核苷酸（NMN）时，HeLa细胞向氧化磷酸化的强烈代谢转逆转为糖酵解。这些发现提供了DNA损伤诱导PARP活化的证据。




（Murata et al。，2019 |细胞分子生物学） 细胞损伤触发了新的代谢转变，从而严重依赖于氧化磷酸化，而PARP抑制或NAD +补给被逆转。左图显示了使用破坏性试剂MMS的处理有助于更大程度地依赖于氧化磷酸化，因为耗氧率与细胞外酸化率（OCR / ECAR）的增加超过四倍。重要的是，PARP抑制将新陈代谢平衡移回糖酵解。右图显示NAD +前体NMN在逆转对氧化磷酸化的严重依赖方面具有类似的作用。这些结果表明，PARP1和随后的NAD +水平降低介导了受损细胞的代谢转移。

受损细胞大量依靠电子交换来产生能量

为了显示关键的氧化磷酸化对受损细胞的能量产生和存活的影响，研究人员用鱼藤酮和抗霉素（氧化磷酸化的抑制剂）处理了受损的细胞。用这些抑制剂处理的受损细胞显示出存活率的大幅降低，但PARP抑制能够恢复细胞活力。这表明了氧化磷酸化对于受损细胞存活的重要性，以及PARP1激活如何介导代谢向依赖氧化磷酸化的转变。


（Murata等人，2019 |细胞分子生物学） 受损细胞中的氧化磷酸化抑制作用导致细胞存活率显着降低，PARP抑制作用或NAD +补充作用得以缓解。左上方的图显示了在显微镜下用破坏细胞的MMS或H 2 O 2处理的细胞氧化磷酸化抑制剂鱼藤酮和抗霉素（R + A）以及R + A和PARP抑制剂（Pi）。如图所示和右上图所示，氧化磷酸化抑制剂对存活有不利影响，但PARP抑制剂可在受损细胞中逆转这些作用。如下图所示，向NAD +补充烟酰胺和NMN可以显着提高暴露于氧化磷酸化抑制剂的受损细胞的存活率，这与PARP抑制作用相似。

依靠电子交换进行能量生产的方式因细胞类型而异

为了确定PARP1介导的损伤诱导的代谢转移是否仅在人类癌症HeLa细胞中发生，Digman及其同事检查了非癌性人类细胞-成纤维细胞HFF-1和视网膜细胞ARPE-19。细胞损伤剂MMS依赖于PARP介导的氧化磷酸化，大大降低了ARPE-19细胞的活力。另一方面，他们在HFF-1细胞中看不到这些作用。他们推测，损伤诱导的氧化磷酸化依赖性不是HeLa细胞独有的，而是细胞类型具有明显的变异性。



（Murata et al。，2019 |细胞分子生物学） 一种拟议的途径，阐明了PARP1激活促进受损细胞存活的后果。DNA损伤会诱导PARP1活化升高，从而导致NAD +细胞水平降低。与糖酵解相反，PARP1升高和NAD +含量降低会触发代谢向依赖氧化磷酸化（oxphos）的转变。氧化磷酸化反过来又增加了受损细胞的存活率。

赫曼因NMN首席科学家哥伦特说：“我们发现PARP1激活会消耗NAD +，从而将代谢依赖性转移到[氧化磷酸化，这对受损的细胞存活至关重要，揭示了对PARP1调控的DNA损伤的新的生存前代谢反应。”

代谢途径的洞察力可能提供治疗癌症或恢复衰老组织的方法。

原来细胞通过电子交换来获取能量，而NMN通过将氧化磷酸化转变为糖酵解，这样新陈代谢就被逆转，人越活越年轻。