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提高NAD +可促进对抗癌治疗的敏感性

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提高NAD +促进对抗癌治疗的敏感性

NAD +代谢驱动肿瘤逃避免疫反应,但提高NAD +水平可提高抗癌治疗的功效。

(peterschreiber.media | iStock)

通过BW
发布时间:太平洋标准时间2020年11月10日下午12:30 更新:太平洋标准时间(PST)2020年11月11日下午4:30

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)是细胞功能和健康的重要分子,在营养物质如何产生能量以及细胞内信息如何传播方面起着至关重要的作用。研究表明,在人类癌症中,细胞内NAD +产量增加(生物合成)通常会增加,在癌症的发生,发展和复发中起关键作用。但是,NAD +代谢(即产生,加工和使用NAD +的化学反应)如何通过逃避机体的免疫反应而在调节肿瘤进程中发挥作用仍是未知的。

最近,来自中国上海第二军医大学的Wang和同事在细胞代谢发表了一项研究,他们为细胞内NAD +合成促进肿瘤进展细胞机制提供了证据他们的实验表明,补充NAD +前体烟酰胺单核苷酸(NMN)可以提高NAD +水平,并提高针对免疫疗法抗肿瘤的治疗选择的有效性,这是一种有助于免疫系统抵抗肿瘤的癌症治疗方法。

在他们的研究中,研究人员提供了来自小鼠的实验证据,表明NAD +生物合成途径中关键酶NAMPT的水平降低,导致攻击CD8 + T细胞的白细胞活化增强这些T细胞的活化促进了它们对抗肿瘤的功能。NAMPT酶水平的降低伴随着细胞内NAD +水平的降低,表明NAD +代谢控制着CD8 + T细胞对抗肿瘤的功能。

他们的数据还表明,NAD +代谢可通过促进癌细胞PD-L1上的蛋白质水平来驱使肿瘤逃离免疫系统。癌细胞表面上PD-L1的存在通过与T细胞表面上称为PD-1的受体结合而抑制T细胞的功能。癌细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1之间的相互作用导致T细胞衰竭,这是因为T细胞由于结合过多的异物而失去了杀死癌细胞的能力,从而逃避了免疫反应。癌细胞。研究小组随后发现,肿瘤细胞中更多的NAMPT与癌细胞表面上较高水平的PD-L1蛋白相关,并且免疫反应中肿瘤逃逸的可能性更高。


(Lv et al。,2020 |细胞代谢 NAD +代谢控制着免疫反应逃避肿瘤细胞较高水平的NAMPT酶促进NAD +生物合成,从而触发称为NAMPT-TET1-p-STAT1-IRF1-PD-L1轴的细胞级联反应,从而促进癌细胞表面PD-L1蛋白的水平升高。本质上,细胞级联反应促进称为IRF1的蛋白质与编码PD-L1的DNA区域的结合,从而在肿瘤细胞表面诱导更高水平的PD-L1蛋白质水平。PD-L1与T细胞上的PD-1受体结合,导致T细胞衰竭,T细胞功能丧失和随后肿瘤细胞从免疫反应中逃逸。

此外,研究人员的结果表明,补充NMN补充细胞NAD +水平可以增强旨在抑制PD-L1功能的增强免疫系统的疗法的效果。这是因为较高的NAMPT表达水平可以预测这些疗法的更好疗效,这很可能是由于NAMPT在细胞中NAD +合成中的作用促进了PD-L1在肿瘤细胞表面的呈递。当该小组向培养皿中的小鼠癌细胞补充NMN时,他们发现这种NAD +补充方法使肿瘤对免疫疗法敏感科学家将这种补充了NMN的肿瘤与称为PD-L1抗体的免疫系统蛋白成分作为一种抗癌疗法进行了治疗,该疗法显着抑制了肿瘤的进展。


(Lv等人,2020 |细胞代谢 NMN治疗可增强针对癌症的免疫疗法的效果NMN治疗显着增强了PD-L1抗体(免疫系统的蛋白质成分)的抗癌作用。

这项研究阐明了NAD +代谢在调节肿瘤免疫逃逸中的作用,其中升高的NAD +水平促进了PD-L1蛋白在肿瘤细胞上的呈递以及随后的免疫细胞衰竭。而且,结果表明,其前体NMN增加NAD +水平可以增强肿瘤对癌症免疫疗法的敏感性。


(吕等人,2020 |细胞代谢补充NMN可以增加NAD +水平,从而提高肿瘤对抗癌治疗的敏感性较低水平的NAD +导致肿瘤细胞上呈现较低水平的PD-L1蛋白,并且对免疫疗法不敏感。补充NAD +会增加细胞中NAD +和PD-L1蛋白的存在,从而增强对抗癌免疫疗法的敏感性。

Wang及其同事在报告中说:“ NAD +补充剂与PD-L1抗体联合提供了一种针对免疫治疗耐药性肿瘤的新颖治疗策略。” 他们仍然在动物肿瘤细胞中进行了这项研究,而动物肿瘤细胞只能部分概括人类肿瘤的病理生理。NAD +补充剂与PD-L1结合是否可作为治疗策略,需要在人类临床试验中进行验证。

资料来源:Lv H,Lv G,Chen C,Zong Q,Jiang G,Ye D,Cui X,He Y,Xiang W,Han Q,Tang L,Yang W,Wang H.NAD +代谢维持诱导型PD-L1表达驱动肿瘤免疫逃逸细胞代谢。2020年11月9日。DOI10.1016 / j.cmet.2020.10.021


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