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NMN等烟酸物质可激活免疫细胞抵抗致命的脑癌

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普通维生素激活免疫细胞抵抗致命的脑癌

烟酸家族包括NAM、NMN、NAD等(维生素B3)可触发免疫细胞以攻击人脑肿瘤。

(SciePro | iStock)

乔纳森·格林斯坦D.博士
发布时间:太平洋标准时间(PST)上午11:22 2020年11月23日更新:太平洋标准时间(PST)上午11:33 2020年11月23日

当细胞开始不受控制地生长并形成肿瘤时,它们就会受到人体防御系统免疫系统的攻击。然而,我们的保护性免疫细胞通常会被肿瘤解除武装,这使其无效,并阻止其杀死癌细胞。致命的和高度治愈的脑胶质母细胞瘤就是这种情况。因此,寻找重新激活这些免疫细胞以消除肿瘤的方法可能有助于对抗成胶质细胞瘤等浸润性和回避性癌症。

来自卡尔加里大学的Sarkar及其同事在《科学转化医学》上发表了一篇文章,该文章显示烟酸(维生素B3)可以激活免疫细胞研究人员表明,这些暴露于烟酸的免疫细胞可以抑制引发胶质母细胞瘤的人类癌细胞的生长。文章中的研究人员说:“我们强调烟酸,一种可以快速转化为临床应用的常见维生素,作为针对胶质母细胞瘤的免疫刺激剂。” 

胶质母细胞瘤是成年中枢神经系统中最有害和最常见的肿瘤形式。它们是致命的,即使对患者进行积极的手术,化学疗法和放射治疗也可以存活约15个月。胶质母细胞瘤的预后仍然令人沮丧,部分原因是它们称为脑肿瘤引发细胞的干样细胞对化学疗法和放射疗法具有相对的抵抗力。因此,需要开发靶向脑肿瘤引发细胞的治疗剂。

胶质母细胞瘤致命性质的另一个特征是肿瘤对周围环境的有效利用,包括浸润肿瘤的免疫细胞。渗透到称为巨噬细胞的组织和肿瘤中的免疫细胞及其称为单核细胞的血液循环前体,统称为髓样细胞,最初可能试图控制肿瘤的生长,但最终被脑肿瘤引发细胞及其后代所破坏,从而抑制了免疫系统和促进胶质母细胞瘤的生长。因此,对于胶质母细胞瘤,迫切需要重新激活受损髓样细胞的浸润和对抗特性的药物。

最近对影响髓样细胞活性的化合物进行的一项研究测试表明,常见的维生素烟酸具有刺激作用。烟酸是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)的前体,并具有增加其水平的能力,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)在细胞能量产生中起着至关重要的作用,并且可以增强免疫功能。烟酸可以提高血液以及其他组织的人类NAD +含量。由于烟酸已被高剂量安全地用于人体,Sarkar及其同事研究了烟酸刺激的髓样细胞是否会抑制胶质母细胞瘤患者的脑肿瘤引发细胞的生长。

为此,来自卡尔加里大学的研究小组将源自患者的胶质母细胞瘤肿瘤引发细胞植入小鼠的大脑,以形成脑瘤。手术一周后,他们开始用盐水或烟酸治疗小鼠5周,而在植入后6周,他们使用MRI检查了脑瘤的大小。MRI显示,这些用烟酸治疗的小鼠的脑肿瘤长到用盐水治疗的小鼠的脑瘤大小的一半以下。而且,与盐水处理的小鼠相比,烟酸处理的小鼠的寿命更长。


(Sarkar et al。,2020 |科学转化医学 烟酸可减少小鼠中源自患者的脑肿瘤引发细胞植入物的生长,并延长其寿命。术后一周每天用烟酸(100 mg / kg)或溶媒(盐水)治疗在大脑中植入了患者来源的胶质母细胞瘤细胞的小鼠。研究人员评估了植入后6周烟酸的治疗效果。研究人员观察到在用媒介物治疗的小鼠中肿瘤较大,而在用烟酸治疗的小鼠中肿瘤体积大大减少。此后不久,接受盐水治疗的小鼠开始出现症状,生存图显示烟酸延长了生存期。

研究人员随后重复了这些实验,但是这次他们将胶质母细胞瘤的现行药物治疗标准替莫唑胺纳入了研究范围。当他们用烟酸和替莫唑胺联合治疗这些小鼠时,它们的存活时间比任何一种单独的药物更长。这些实验突显了在现有的胶质母细胞瘤治疗方案中添加烟酸的潜力。


(Sarkar et al。,2020 |科学转化医学 替莫唑胺提高烟酸在具有患者源性脑肿瘤启动细胞的小鼠中的寿命。替莫唑胺(TMZ)改善了生存率,烟酸组超过了这一生存率。值得注意的是,与未处理的小鼠(媒介物)相比,烟酸和替莫唑胺的组合可显着延长存活时间至少五倍。与烟酸相比,该组合还具有生存优势。

研究人员发现,暴露于烟酸的单核细胞通过分泌一种称为干扰素-α14的分子来抑制胶质母细胞瘤患者衍生的脑肿瘤引发细胞的生长,该分子会抑制具有其受体的细胞的生长和复制,这种分子通常在癌细胞中发现。沿着这些思路,烟酸在含有缺乏干扰素-α14受体的脑肿瘤引发细胞的小鼠中被否定,这表明烟酸的作用取决于干扰素-α14。

然后,他们想看看烟酸是否可以对人类髓样细胞产生同样的作用。为此,研究人员从胶质母细胞瘤患者以及无胶质母细胞瘤患者中提取了髓样细胞,并在培养皿中进行培养。然后,他们采取了解决这些髓样细胞生长的方法,并试图培养来自不同胶质母细胞瘤患者的脑肿瘤引发细胞。

来自健康患者的髓样细胞的溶液抑制了脑肿瘤引发细胞的生长,而来自胶质母细胞瘤患者的髓样细胞的溶液则没有作用。但是,当他们重复实验但这次向胶质母细胞瘤患者的髓样细胞中添加了烟酸时,研究人员发现脑肿瘤引发细胞的生长显着下降。这表明烟酸治疗使胶质母细胞瘤患者来源的单核细胞重新激活了脑肿瘤引发的细胞生长抑制能力。


(Sarkar et al。,2020 |科学转化医学 来自胶质母细胞瘤患者的单核细胞不能抑制培养物中脑肿瘤引发的细胞生长,但会通过暴露于烟酸而重新活化。将脑肿瘤引发细胞暴露于健康志愿者(MonoCM)或成胶质细胞瘤患者(GBM-MonoCM)的单核细胞溶液中。与来自健康人类志愿者的细胞不同,从胶质母细胞瘤患者的血液中分离出的单核细胞不会抑制人类大脑肿瘤引发细胞的生长。值得注意的是,烟酸治疗的胶质母细胞瘤患者衍生的单核细胞(GBM-Niacin-MonoCM)恢复了其抑制脑肿瘤引发细胞生长的能力。

值得注意的是,烟酸增加了胶质母细胞瘤来源的髓样细胞来源的溶液中抗增殖因子干扰素-α14的含量。当研究者阻断α-干扰素受体后,烟酸不再激活胶质母细胞瘤患者来源的单核细胞的肿瘤生长抑制能力,从而支持α14干扰素参与烟酸诱导的肿瘤控制。 

这些发现表明烟酸是目前无法治愈的胶质母细胞瘤的有前途的治疗方法。“我们提出烟酸的免疫刺激活性,它可以迅速转化为临床用途,作为胶质母细胞瘤患者的辅助治疗方法,”文章中的研究人员说。“在其他癌症中颠覆的髓样免疫力也可能有助于烟酸干预,但这仍有待进一步研究确定。”


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