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NAD如何在体内分布并影响生命

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NAD +对哺乳动物的生命至关重要

研究人员审查了支持烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)如何分布到健康,疾病和衰老的不同细胞结构中的重要性的证据。

(TefiM | iStock)

乔纳森·格林斯坦D.博士
发布时间:太平洋标准时间(PST)上午11:30 2020年10月22日更新:PST 2020年10月22日上午9:52

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)是具有许多生物学功能的重要分子。通过将NAD +细分为单元内的不同结构来组织和协调NAD +的角色。该关键化合物在细胞内的分布对于了解NAD +对生物过程,疾病和衰老的影响至关重要

得克萨斯大学奥斯汀分校和得克萨斯大学西南医学中心的研究人员在《生物化学趋势》中发表了一篇评论文章,他们审查了支持不同NAD +水平如何在细胞内分离为不同结构以及NAD +合成调控方式的证据。通过控制亚细胞NAD +水平动态调节信号传导他们进一步讨论了对NAD +进行区室化对细胞的潜在益处,以及在细胞不同部位测量NAD +水平的方法。

每个细胞都由一系列复杂的反应所产生的分子组成,这些反应将糖转化为代谢前体,这些中间分子既可以用来产生能量,也可以用来合成细胞及其成分的结构单元,而NAD +则可以在此过程中至关重要。当细胞缺乏NAD +时,它们将无法产生能量或细胞成分,即使适度降低NAD +水平也会限制依赖NAD +的细胞功能。

紧密控制细胞中自由漂浮的NAD +的水平,以精确调节细胞中的信号传导。将NAD +划分为不同的小区组件有助于小区进行时间响应,传达状态并保护重要的NAD +池。

沿着这些思路,细胞中NAD +水平的调节在调节生物学结果中起着重要作用。例如,NAD +水平随时间的波动会调节人体时钟节奏同样,对于脂肪细胞发育的启动,激素或糖水平升高会促进称为烟酰胺核苷酸腺苷酸转移酶2(NMNAT-2)的酶数量增加,从而导致细胞核中NAD +水平降低,从而激活基因程序以转化前体细胞。进入脂肪细胞。最后,在其他亚细胞存储被耗尽时,响应于压力,在细胞内分配NAD +可以保护和优先支持对特别关键的细胞过程(例如线粒体中的那些过程)的支持。

NAD +级别对人体时钟的时间调节。哺乳动物体内的时钟(即昼夜节律)与振荡的NAD +水平协调。NAD +的节律性振荡通过控制依赖于NAD +的酶的活性,充当反馈“计时器”,有助于建立循环的周期性。这是通过调节对NAD +合成至关重要的酶(称为烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT))的水平而发生的,该酶驱动NAD +水平的上升和下降,而NAD +水平的上升和下降用于限制称为sirtuins的酶的活性持续时间。NAM,烟酰胺;Ac,乙酰化(Cambronne和Kraus Trends Biochem Sci。 | 2020)。 

考虑到NAD +如何在细胞内细分为关键生物系统的重要性,对该过程的改变是疾病的驱动因素。尽管在某些疾病中破坏NAD +分布的作用的直接证据有限,但最近的研究开始暗示其重要性。例如,NMNAT-2调节NAD +分配的同一过程也控制了正常脂肪细胞发育的遗传程序,某些脑癌细胞利用该程序来控制癌细胞生长的遗传程序。关于NAD +在细胞中的分布如何与人类的癌症和衰老有关,有许多问题尚待解决

确定细胞内NAD +合成如何分区和动态调节NAD +水平的程度及其对信号通路的影响将是未来研究的一个广阔领域。研究人员说:“我们才刚刚开始阐明NAD +在时间和空间上的区隔如何促进其多种生物学作用。”

由于这些原因,用于NAD +的生物传感器(能够检测由基因修饰的细胞可以制造的化学物质的分子)代表了一种有前途的方法,可以添加到测量工具箱中并研究细胞内NAD +含量的波动。例如,对于在不同范围对NAD +敏感的不同传感器,存在一种实用程序,可反映各种细胞环境,细胞类型和物种中预期浓度的差异。而且,目前缺乏针对特定细胞结构的NAD +的精确细胞内测量,并且尚未解决NAD +在DNA损伤的特定位点的局部调节的可能性。

通过动态区划对NAD +进行空间调控。诱导脂肪细胞发育或糖水平升高的激素会促进称为烟酰胺核苷酸腺苷酸转移酶2(NMNAT-2)的酶水平升高,从而导致细胞质增加和核内NAD +水平降低。在脂肪细胞发育的早期阶段,细胞核中游离NAD +水平的下降限制了称为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的酶的活性。例如,当PARP-1的活性下降时,将依赖于称为C /EBPβ的蛋白质将前体细胞转变为脂肪细胞的程序会被激活(Cambronne和Kraus Trends Biochem Sci。 | 2020)。

由于NAD +对于生命各个领域中的生物如何依赖能量和细胞的构成要素至关重要,因此NAD +调节对于生物学和医学的每个学科和研究领域都是必不可少的。研究人员说:“它的化学和机制不仅是生物化学历史的一部分,而且其广泛的生物学影响无疑还将在未来继续将跨多个学科的专业知识融合在一起。” “ NAD +生物学的下一波发现将由具有不同技能的科学家之间的合作推动。”


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