研究表明,烟酰胺单核苷酸(NMN)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)生物合成的必需分子,并且可以作为与年龄相关的疾病预防的治疗剂。5  科学家发现,在衰老过程中,肌肉,肝脏,脂肪(脂肪组织),脑,胰腺,脾脏,心脏,肾脏和肺等组织中的NAD +含量下降,这是与年龄相关的疾病的原因。1,5,8,10,13  研究报告NMN在改善疾病和抵抗与年龄相关的生理衰退方面具有积极作用。2,3,4,5,6,7,9,11,12,14

NMN在组织和细胞中的快速吸收促使科学家们提出一种有效的转运蛋白存在于体内,可以直接将NMN吸收到组织和器官中。科学家们希望在哺乳动物中发现这种NMN转运蛋白。先前的研究表明,从肠道吸收的NMN会在两到三分钟内进入血液循环,并在摄入后10-30分钟内转移到组织中。  然后,5,7,14 NMN立即用于NAD +生物合成,并在摄入后60分钟内显着增加细胞中NAD +的浓度。5  然而,根据先前对NMN吸收的研究,目前尚不完全了解NMN通过其进入细胞和组织的生理机制。

为了鉴定拟议的NMN转运蛋白,科学家分析了FAD866(NAD +生物合成的抑制剂)处理过的组织中的基因表达。先前的研究表明,与未进行FK866治疗的NMN相比,对经过FK866处理的组织施用NMN可以产生更高的NAD +水平增加。通过FK866处理降低了NAD +的生物合成,该研究的作者认为,采用NMN处理后,该组织中NAD +产量的增加表明推测NMN转运蛋白的数量增加。科学家研究了用FK866处理的海马肝细胞,胰腺细胞和脑细胞中的基因表达水平,以发现哪些转运蛋白基因可能增加了表达。研究小组发现了一个表达水平升高的转运蛋白基因-Slc12a8

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图片来自Grozio等。(2019)

科学家发现人类,小鼠,斑马鱼,果蝇和round虫中存在密切相关的转运蛋白。研究小组在小鼠的小肠和胰腺中找到了Slc12a8转运蛋白的高表达水平。肝和脂肪组织中存在转运蛋白的中等表达。由于相关转运蛋白存在于人类中,因此人类可能会将这些NMN转运蛋白置于肠道中。

科学家进行了进一步的实验,以确认Slc12a8基因编码NMN转运蛋白。为了测试这一点,研究小组抑制了另一种NAD +生物合成前体烟酰胺核糖(NR)可能通过细胞途径进入肝细胞的细胞途径由于抑制了NR的吸收,科学家发现NMN的水平会随着NMN的施用而增加,这表明该NMN转运蛋白的存在。在相同的情况下,由于Slc12a8的基因水平降低,NMN不能快速摄入细胞。这些结果表明,Slc12a8对于NMN快速摄入肝细胞是必需的。

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Grozio等人的图片,(2019年)

为了进一步证实Slc12a8基因编码NMN转运蛋白,科学家团队研究了NIH3T3细胞。在正常情况下,这些细胞对NMN的吸收非常弱。但是,他们的Slc12a8转运蛋白经过基因改造后可以更高水平表达。随着NIH3T3细胞中Slc12a8转运蛋白的过表达,科学家们期望NMN的摄取更大。从摄入NMN大约五分钟后,与没有过表达转运蛋白的NIH3T3细胞相比,过表达Slc12a8转运蛋白基因的细胞在细胞中的NMN水平要高得多。科学家们使用生化分析研究了细胞,以证明Slc12a8转运蛋白以较高的浓度存在于细胞的基因过表达中。Slc12a8与没有过度表达的NIH3T3细胞相比。有证据表明,与没有过表达转运蛋白的NIH3T3细胞相比,Slc12a8转运蛋白实际上以更高的浓度存在于Slc12a8的基因过表达中。

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图片来自Grozio等。(2019)

这项研究的科学家希望找出Slc12a8 NMN转运蛋白是否对活小鼠的NMN细胞摄取起作用。科学家们降低了活小鼠中Slc12a8 NMN转运蛋白的水平。该小组发现NMN给药后NMN细胞摄入减少,Slc12a8 NMN转运蛋白水平降低。

这项研究的科学家提供了难以捉摸的NMN转运蛋白鉴定的证据。这组作者说:“因此,由Slc12a8基因编码的NMN转运蛋白可调节NMN驱动的NAD +生物合成并维持肠道NAD +。” “由于NMN具有减轻小鼠与年龄相关的生理衰退的显着效果,因此7,13种可促进Slc12a8蛋白NMN转运功能的化合物的鉴定将为开发更有效的抗衰老干预措施提供有趣的机会, NMN管理。5 ”