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sirtuins在治疗肺纤维化中所起的作用

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在肺纤维化中靶向治疗Sirtuins的承诺。

通过合成和植物衍生的化合物对Sirtuins进行潜在的治疗性调节,可以帮助设计针对肺纤维化的新一代廉价,无毒的Sirtuin基药物。

(Chinnapong | iStock)

发布时间:太平洋标准时间(PST),2020年10月15日下午12:08 更新:PST 2020年10月15日下午1:21

肺纤维化是工业化世界中的主要死亡原因,并且是最令人恐惧的肺部并发症之一,其临床过程不断进展,但无法预测。该疾病是不可逆的,早期诊断和及时预防是最接近治愈的方法,而肺移植是挽救已进展到晚期患者的最后手段。

肺纤维化研究的最新进展已指出了一种称为sirtuins(SIRTs)的酶,可调节这种疾病的进展,从而使其成为潜在的药物靶标。但是,仅有有限的文献总结了沉默调节蛋白对肺纤维化的影响。

来自印度的研究者发表了关于沉默调节蛋白在肺纤维化中调节作用的综述这组作者说:“我们试图更深入地研究未报道的沉默调节蛋白在……对肺纤维化至关重要的途径上的调节作用,并指出其中可能的暗示。” 作者提出,有足够的机会进行生物医学探索性研究,以提出基于瑟土因的新型抗肺纤维化治疗策略。

https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S002432052030953X-ga1_lrg.jpgSirtuins是与肺纤维化有关的保护性蛋白。SIRT1,SIRT3,SIRT6和SIRT7的耗竭与纤维化的进展有关。瑟土因的治疗靶向代表了纤维化中非常有前途的策略(Mazumder Life Sciences | 2020)。

Sirtuins与年龄相关的变性和炎性疾病以及几乎所有类型的器官纤维化有关。据记录,七种沉默调节蛋白中有四种(SIRT1,SIRT3,SIRT6和SIRT7)对心血管,肺和包括纤维化在内的代谢性疾病具有保护作用。但是,其余的沉默调节蛋白(SIRT2,SIRT4和SIRT5)在肺部疾病中的功能作用仍然难以捉摸。

总体而言,Sirtuins似乎在肺纤维化中发挥保护作用。尽管目前尚无报道精确指出SIRT4和SIRT5在肺纤维化中的作用,但由于这些沉默调节蛋白对线粒体(细胞的动力源)具有有益作用,因此可以推测其具有保护作用。对瑟土因生物学的这些未知方面的清楚了解有望确定肺纤维化的新药物靶标。关于SIRT4和SIRT5,科学家主张开展研究以确定其在肺纤维化中的作用。

SIRT2在肺纤维化中似乎没有发挥保护作用的唯一沉默调节蛋白,鉴于在哮喘中观察到的促炎作用,它可能显示出促纤维化作用。从关于SIRT2与哮喘的负相关的可用数据来看,可以认为抑制SIRT2在纤维化环境中也可能有益。

关于Sirtuin诱导的肺纤维化调节的一个有趣的问题是Sirtuins如何被激活和调节。除了SIRT1和SIRT3,由于这些沉默调节蛋白的调节作用,SIRT 6和SIRT7的激活也有望预防肺纤维化。在治疗调节方面,靶向SIRT1,SIRT3,SIRT6和SIRT7似乎很有希望,因为在动物和细胞系中进行的实验室研究以及肺纤维化患者的数据强烈表明了这些沉默调节蛋白的保护作用。

瑟土因调节剂可以靶向肺纤维化的可能结节。SIRT1,SIRT3,SIRT6和SIRT7的药理刺激可以防止上皮向间质转化,这是纤维化的关键关键步骤。SIRT3激活可以防止肺纤维化中的线粒体损伤。推测SIRT2抑制可减轻不规则的炎症。SIRT4和SIRT5调节可以纠正肺纤维化中的线粒体病理。

作者还讨论了使用合成和植物来源的化合物靶向沉默调节蛋白的潜在治疗选择,这些化合物可以帮助研究人员设计新一代廉价,无毒的沉默调节蛋白的抗肺纤维化药物。在这方面,厚朴酚是从木兰中获得的天然SIRT3诱导剂。树皮提取物和白藜芦醇(一种在葡萄中发现的天然SIRT1诱导剂)已被发现可以预防小鼠的肺纤维化。由于白藜芦醇的生物利用度差,已开发出多种具有改善的生物利用度的制剂并将其商业化作为膳食补充剂,例如Longevinex®,resVida®和SRT501。这些制剂已经可以从市场上买到供人类使用,但是由于FDA并未严格监管草药和膳食补充剂,因此并未获得美国食品和药物管理局的批准。

虽然天然植物来源的化合物已成为潜在疗法的焦点,但合成的沉默调节蛋白小分子调节剂是用于肺纤维化药物开发的有希望的领域。应始终将重点放在可以丰富本地植物来源的瑟土因诱导剂或大规模生产合成激活剂的策略上,这些策略可以导致生产更便宜的有效药物。

尽管大多数潜在的治疗性化合物已在临床前研究中使用实验模型进行了测试,但有些化合物也在临床试验中针对不同疾病进行了测试。因此,在人类将其用于缓解疾病的目的之前,这些化合物在肺纤维化中的临床试验至关重要。

“In summary, the role of sirtuins in regulating pulmonary fibrosis is immense and unambiguous,” said the authors. “It depends on us as to what extent we can rationally exploit these marvelous therapeutic targets to overcome this deadly disease.”


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