NAD +结合并抑制促进神经元变性-神经系统-NMN之父,NAD抗衰老,美国赫曼因NMN官网
神经系统

NAD +结合并抑制促进神经元变性

日期:

NAD +结合并抑制促进神经元变性

研究人员提出,新发现的Sarm1烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)结合位点可能是有希望的药物靶标。

(Rost-9D | iStock)

通过BW
发布时间:太平洋标准时间(PST)上午11:35 2020年10月21日更新:PST 2020年10月21日下午12:04

在神经系统疾病中会发生将轴突从一个神经元传递到另一个神经元的轴突变性。一种称为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)的分子通过对Sarm1蛋白的不清楚作用而在轴突的维持中起着关键作用,该蛋白在激活后会引起神经元变性,逐渐萎缩和神经元功能丧失。

最近,来自中国北京大学的科学家在《自然》杂志发表了一篇文章,他们发现NAD +与人类Sarm1上抑制其神经变性活性的区域结合此外,Sarm1结合区对NAD +的破坏激活了该蛋白质,并导致小鼠神经元中的轴突变性。这些发现提示了一种机制,其中NAD +介导Sarm1的抑制以促进神经元变性。

NAD +是产生能量并维持细胞健康的重要分子。细胞NAD +的水平随着年龄的增长降低,科学家将其与某些与年龄相关的神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病)联系在一起。研究人员尚未完全确定细胞中NAD +水平如何影响神经元变性。

Sarm1蛋白的激活促进了NAD +的分子分解,并且其激活诱导了神经元的变性。它具有三个蛋白质区域,也称为结构域,称为ARM,TIR和SAM,这些结构域之间的相互作用会影响Sarm1的神经退行性激活。

在这项研究中,研究人员使用一种称为电子显微镜的技术来获取生物标本的高分辨率图像,以观察Sarm1的精细分子细节。他们发现ARM结构域与TIR结构域相互作用,NAD +与ARM结构域的结合抑制了TIR结构域的活性,同时Sarm1的活性也促进了神经元的变性。


(Jiang et al。,2020 | Nature说明了Sarm1的三个域:ARM,SAM和TIR域。

抑制ARM域和TIR域之间相互作用的突变诱导了广泛的轴突变性。这些结果表明ARM域与Sarm1的TIR域相互作用,以抑制Sarm1的神经变性活性。


(Jiang et al。,2020 | Nature Sarm1的ARM结构域中的两个突变(W253A和F259A)会破坏其与TIR结构域的相互作用,从而促进轴突变性。

此外,Sarm1通过破坏其NAD +结合位点以及ARM和TIR域之间的相互作用而被激活,从而导致轴突变性。这些发现表明,NAD +介导的Sarm1自我抑制导致神经元变性。


(Jiang et al。,2020 | Nature破坏NAD +结合的Sarm1的ARM域突变导致轴突变性急剧增加。这种称为RRK到E的破坏性突变导致了明显的轴突变性。该图显示了与此突变相关的轴突变性的急剧升高。

“特别令人感兴趣的是,我们发现NAD +是Sarm1 ARM的新型配体,”研究人员说。NAD +结合可以促进蛋白质的自我抑制,因为破坏NAD +结合的突变产生了组成型活性Sarm1。值得注意的是,这种NAD +介导的自我抑制机制得到了另一项研究的支持。” 重要的是,这些发现也可能具有临床意义。

研究人员建议:“新近揭示的NAD +结合位点可能成为有希望的药物靶标。” “ NAD +的小分子类似物将阻止Sarm1的活化……这类化合物可能对不同神经退行性疾病的治疗具有广泛的意义。”


Copyright © 2018-2022 All Rights Reserved.