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促进NAD +改善脑缺血后线粒体的健康

马里兰大学和退伍军人事务部马里兰州卫生中心的研究人员最近发现,NMN通过SIRT3改善缺血小鼠的线粒体NAD +代谢和线粒体健康。

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脑缺血的定义是神经组织的血液供应不足导致氧气短缺。一个人进入大脑的血液中断10秒后,就会失去知觉,而脑缺血的其他症状包括视力,身体活动和说话能力的损害。先前的研究表明,用一种称为烟酰胺单核苷酸(NMN)的分子治疗小鼠,可防止缺血性脑损伤,并通过减少细胞动力线粒体的碎片来促进细胞健康。然而,发生这种情况的分子机制仍不清楚。

最近,来自马里兰大学和退伍军人事务部马里兰健康中心的一组科学家在实验神经病学发表了一项研究他们证明,向患有脑缺血的小鼠补充NMN可以通过减少分子中称为“乙酰化”的分子标签来改善线粒体健康。线粒体。这种分子的施用还减少了线粒体裂变,线粒体裂变是一种分子过程,线粒体分裂从而使线粒体变小,并减少了细胞中活性氧(化学活性和生理性破坏分子)的数量。

NMN增强了称为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)的分子的水平,该分子支持线粒体中产生能量的基本反应。研究人员已经提出,脑缺血后NAD +的水平会降低,从而影响依赖NAD +发挥功能的酶。Sirtuins,例如sirtuin 3(SIRT3),是NAD +依赖性酶,可在称为“脱乙酰化”的细胞过程中从线粒体蛋白中去除分子标签。

在这项研究中,科学家发现,脑缺血后补充NMN的小鼠可通过SIRT3激活来提高NAD +水平并改善脑组织线粒体健康。脑缺血后在小鼠中注射NMN可以预防NAD +耗竭和线粒体蛋白乙酰化增加,这通常在脑缺血后发生,这表明SIRT3功能得到了改善。

(Klimova et al。,2020 |实验神经学线粒体蛋白乙酰化分析显示,脑缺血后24小时NMN治疗可使乙酰化正常化。

研究结果还表明,使用NMN可以减少脑缺血引起的线粒体碎片。在正常情况下,线粒体裂变与融合之间存在平衡。线粒体分裂产生更短线粒体的过程称为“裂变”,线粒体“融合”过程表示较小的线粒体结合形成更长的线粒体。在这项研究中,线粒体在脑缺血后发生了裂变,补充NMN可逆转这些作用。

脑缺血导致大规模的线粒体裂变,在脑缺血之前和之后,小的球形线粒体分别从线粒体的30%增加到50%。此外,更长的杆状线粒体占脑缺血前线粒体的70%,而在脑缺血后降至50%。用该分子进行的治疗抑制了这种缺血后的线粒体断裂,因为接受NMN的缺血动物的线粒体长度与正常小鼠无明显差异。科学家发现在NMN治疗的小鼠中,脑缺血后线粒体形状没有统计学上的显着变化。

为了了解NMN的给药方式如何防止线粒体裂变,科学家检查了脑缺血后线粒体裂变中的关键蛋白pDrp1的浓度。研究人员发现,脑缺血后24小时,脑线粒体中pDrp1的水平显着增加,NMN的给药逆转了这些作用。因此,数据表明该分子的施用通过降低裂变蛋白pDrp1的水平来降低线粒体裂变。

(Klimova等人,2020 |实验神经病学 NMN的施用降低了脑线粒体外膜中裂变蛋白pDrp1的浓度。在图像行中,在线粒体裂变中起关键作用的pDrp1被染成红色。正常的线粒体显示在左侧图像中,pDrp1染色最少。中间图像显示脑缺血后24小时pDrp1浓度增加。右图显示使用NMN进行脑缺血后24小时pDrp1染色明显减少。结果表明,通过减少pDrp1活性,NMN给药可减少线粒体裂变。

NMN处理还降低了线粒体活性氧的产生,这可能对细胞产生破坏作用。这表明该分子可能在脑缺血后的小鼠中具有神经保护作用。在使用NMN后,研究人员观察到一种称为超氧化物歧化酶2的酶的乙酰化程度降低,该酶分解了活性氧。超氧化物歧化酶2的乙酰化程度降低会改善其活化作用,并导致脑缺血后脑线粒体中活性氧的积累减少。

科学家在他们的出版物中说:“我们的数据为线粒体NAD +代谢,[活性氧种类]产生和线粒体片段化之间提供了新颖的联系。” “使用NMN靶向这些机制可能代表了一种神经生物学疾病的新治疗方法。”

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