当我们的肝脏受到伤害时,无论是由于长期饮酒还是以破坏性分子(称为活性氧)的形式形成细胞应激,都会造成疤痕,称为纤维化。这种过度的疤痕会导致诸如肝癌和肝硬化等疾病,目前,尚无治疗方法可以预防。

最近,Deng及其同事在《自由基生物学和医学》上发表了一项研究,描述了如何向小鼠注射烟酰胺单核苷酸(NMN)预防肝纤维化。来自北京清华大学的研究小组发现,补充NMN可以抑制通常在促进肝纤维化的细胞中激活的基因活性。同样,NMN促进了蛋白质15-PGDH的存在,从而降低了PGE 2(一种驱动肝纤维化的脂质)的水平这些结果可以转化为帮助人们有朝一日预防肝纤维化。

降低肝脏疾病和损伤中的NAD +水平

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)是细胞产生能量以及维持DNA完整性的重要分子。但是其水平随着动物和人类的年龄而下降,这与从老年痴呆症到代谢功能障碍和肝病等与年龄有关的疾病的发作有关。不仅如此,以前的研究还表明,经常饮酒会降低肝脏中NAD +的含量,并将降低的NAD +的含量与肝脏损伤联系在一起。

NAD +的前身包括NMN。研究表明,用NMN补充小鼠会增加细胞中NAD +的水平。由于这些原因,Deng及其同事测试了NMN是否可以缓解肝纤维化的症状。

抑制与肝纤维化有关的基因活性

在他们的研究中,科学家发现NMN抑制了使蛋白质与肝纤维化有关的基因。他们检查了一种称为肝星状细胞的细胞,它是引起肝纤维化的主要蛋白质来源。研究人员分析了这些细胞中肝纤维化蛋白的基因水平,经过NMN处理后,编码这些蛋白的基因水平降低了。他们用一种名为TGF-β1的酶处理了这些细胞,以增加编码肝纤维化过程中从细胞分泌的蛋白质的基因的水平,这一点在NMN治疗中被逆转。

(Zong et al。,2020 |自由基生物学和医学 在肝纤维化过程中被激活的基因被NMN处理抑制了表达对于这三个基因TIMP3,COL1A2和IL-6,一种名为TGF-β1的蛋白诱导肝纤维化并诱导其在肝细胞中的活性增加。向细胞中添加NMN会降低基因活性,这表明NMN抑制了肝纤维化。

预防活体小鼠肝纤维化

接下来,研究人员希望找出从培养皿中的肝星状细胞中获得的这些结果是否可以预防活小鼠的肝纤维化。他们发现补充NMN可以减少用诱导肝纤维化的分子硫代乙酰胺治疗的小鼠中组织瘢痕形成的标志。当科学家对经过32天治疗的这些小鼠的肝脏组织进行分析时,他们发现组织中有更多的胶原蛋白沉积物指示肝纤维化,并通过补充NMN得以改善。

(Zong等,2020 |自由基生物学和医学 NMN预防了用硫代乙酰胺治疗的小鼠的肝纤维化(A)显示小鼠用PBS,硫代乙酰胺(TAA),NMN或硫代乙酰胺(TAA)+ NMN治疗。小鼠右侧的组织学图像显示白色胶原沉积,并带有硫代乙酰胺诱导的肝纤维化。添加到硫代乙酰胺中的NMN减少了白色胶原蛋白的沉积,表明NMN抑制了肝纤维化。

通过提高15-PGDH水平抑制肝纤维化的发作

为了研究NMN如何在细胞水平上抑制肝纤维化,研究小组分析了NMN给药后发生的蛋白质变化。他们发现NMN可增加或不诱导肝纤维化的蛋白质15-PGDH的含量。先前的研究表明15-PGDH会随着高水平的有害分子(称为活性氧)而降解,因此他们提出NMN可以减少细胞中这些活性分子的存在。他们还表明,增加15-PGDH的含量会抑制肝星状细胞的活化。较高的15-PGDH水平导致PGE 2(一种促进肝纤维化的脂质)的水平降低,为NMN如何预防肝纤维化提供了证据

(Zong et al。,2020 |自由基生物学与医学 一种提议的模型显示NMN可以预防肝纤维化邓等人提出的模型表明,NMN通过增加15-PGDH的水平促进PGE 2降解,同时降低细胞中的活性氧应激。降低的PGE 2水平抑制了分泌蛋白和细胞信号分子以诱导肝纤维化的肝星状细胞(HSC)的活化。这样,NMN抑制了肝纤维化。

“使用小鼠模型进行肝纤维化,我们证明NMN有效降低了细胞外基质(ECM)的产生,并预防了肝纤维化,” Deng及其同事在有关肝纤维化中存在的有问题的细胞外蛋白质聚集方面说道。

研究结果表明,增加NMN的NAD +水平可以预防肝纤维化。这意味着NMN可以预防由破坏性活性氧的积累引起的不同形式的肝损伤引起的肝纤维化。研究小组继续表明,NMN可以通过保护其免受活性氧的降解而增加15-PGDH的水平。增加15-PGDH的水平,然后分解称为PGE 2的脂质,该脂质激活肝星状细胞,防止肝纤维化

“这些结果表明,补充NMN可以抑制小鼠的[肝星状细胞]活化并预防肝纤维化,为开发肝纤维化疗法提供了新的机会,” Deng及其同事接着说。需要临床试验来证明这些对肝纤维化的有益作用是否会转化为人。由于肝纤维化经常在肝癌发作之前发生,因此这些有益作用将具有重要的治疗价值。