Jonathan D. Grinstein博士

当细胞积累过多的电子时,我们的新陈代谢总是在不断变化,一种相关的新陈代谢破坏是还原性应激。还原性应激与细胞动力室的某些罕见遗传疾病线粒体有关,但其在心血管疾病和肝病等更常见疾病中的作用尚不清楚。最近在“自然”杂志上进行的研究确定了减轻应激的生物学指标,并在小鼠中使用了基因治疗溶液来改善代谢和减轻减轻应激

细胞依靠一系列新陈代谢反应来产生能量并从营养物中合成必需的细胞成分,以支持其生物学功能。两个分子NAD +和NADH的功能是这些代谢过程的基础。当电子水平高时,NAD +接受电子成为NADH,从而导致高NADH与NAD +的比率,这是还原应力的根源。

天高的电子水平可能受遗传因素影响,并由过量的食物和酒精消耗引起。马萨诸塞州总医院(MGH)分子生物学和系“我们所吃的食物往往是非常丰富的电子,”瓦姆西·穆特博士说,在高级作者自然在一份新闻稿中学习“但是,如果这些电子的供求之间存在失衡,特别是供过于求,那么您将获得减少的压力。”

Mootha博士和这项研究的主要作者,MGH肝病学家Russell Goodman博士领导了一个研究小组,该小组管理着一种名为LbNOX的基因工程细菌酶,该酶降低了NADH / NAD +的比例,从而减轻了压力,病毒感染酒精的实验小鼠的肝脏。古德曼博士在新闻稿中说:“酒精会产生大量电子,这会引起很大的还原应力。”

重要的是,用LbNOX处理的小鼠的自由电子更少,NADH / NAD +比率更低,或者还原应激更低,从而降低了称为甘油三酸酯的血脂水平,并改善了诸如胰岛素抵抗的代谢因子。此外,MGH小组还发现,由于高脂饮食,肝细胞中积累了电子,因此小鼠血液中的血脂水平升高,这种代谢物与胰岛素抵抗,2型糖尿病和肥胖症有关。然后由于施用LbNOX而下降。

肝LbNOX表达对高脂饮食或高脂饮食小鼠血浆α-羟基丁酸酯水平和葡萄糖耐量的影响。

(A)用LbNOX处理高脂饮食的小鼠肝细胞时,α-羟基丁酸酯水平降低。红色条代表在LbNOX处理的小鼠中α-羟基丁酸酯的量。αHB α-羟基丁酸酯 差价合约(CFD),低脂饮食;HFD,高脂饮食。这表明LbNOX处理可显着降低高脂饮食小鼠的血液中α-羟基丁酸酯的水平。(B)LbNOX处理高脂饮食的小鼠肝细胞后,葡萄糖耐量降低。所述线代表在长达120分钟的时间点的血糖。黑色实线代表喂高脂饮食的小鼠,红色实线代表高脂饮食并用LbNOX处理。这表明LbNOX处理可显着降低高脂饮食小鼠的血糖水平(Goodman等,2020 | Nature)。

先前的遗传分析将人类中α-羟基丁酸酯的水平与肝脏特异性基因GCKR的一种变异联系在一起,这种变异发生在大约50%的人群中。GCKR中的遗传变异似乎影响许多疾病和不健康特征的风险,例如脂肪肝疾病和甘油三酯水平升高,增加了心血管疾病的风险。沿着这些思路,研究人员表明,小鼠肝细胞中的GCKR变体与高水平的α-羟基丁酸酯有关,并将其与还原应激相关。这表明使用LbNOX可以协同改善新陈代谢并缓解与GCKR和过量食物和酒精消耗有关的还原性压力。

肝脏NADH还原性应激的下游有许多代谢性状。

提议的模型,其中循环中的αHB是肝脏中游离NADH / NAD +比例升高的生物学指标(即生物标志物),受遗传和环境因素影响,并充当不同代谢性状的效应子(Goodman et al。 ,2020年|自然)。

Goodman博士说:“研究表明,我们可以使用[LbNOX]控制肝脏中的还原性应激。” 将需要进一步的努力来直接针对减轻压力以对人类产生治疗益处。