肥胖是一种全球流行病,会引起许多代谢性疾病,包括2型糖尿病和心血管疾病。这种疾病的特征是脂肪组织的过度积累是由于成熟脂肪细胞(称为脂肪细胞)的大小和发育的增加所致。发现能够调节脂肪细胞的大小,数量和功能的化合物,并了解它们如何发挥作用,可以极大地促进肥胖症的预防和治疗。

日本富山大学的Okabe和同事在《细胞与发育生物学前沿》上发表了一篇文章,该文章表明,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)的增强合成是代谢的核心分子,对成熟脂肪的发育至关重要。前体细胞。研究人员在文章中说:“我们的研究发现了NAD +生物合成在脂肪形成中的新作用,并提出了一种新型的对抗肥胖的治疗方法。”

NAD +代谢通过表观遗传学调节前脂肪细胞的分化(Okabe et al。,2020 |细胞与发育生物学前沿 NAD +代谢通过表观遗传学调节前脂肪细胞的分化。在挽救途径中增强NAD +合成是3T3-L1前脂肪细胞分化的关键事件。NAD +含量的增加促进有氧和厌氧糖酵解,随后是TCA循环和线粒体呼吸。具体地,增加的αKG有助于在Pparg的启动子区域中组蛋白H3K9me3的去甲基化。这种去甲基化表观遗传激活了Pparg转录,导致细胞分化。


NAD +在脂肪积累中的作用是什么?

脂肪生成-脂肪细胞的成熟-是一个精细控制的过程。这些细胞来自称为前脂肪细胞的前体,该过程受称为转录因子的复杂基因调节蛋白网络调节,该基因可协调数百种蛋白的表达。当脂肪前细胞的分化被破坏时,脂肪细胞膨胀并在炎症和代谢功能障碍中发生异位脂质蓄积。

还已知代谢变化伴随脂肪形成。尽管已进行了多项研究来确定前脂肪细胞分化过程中发生的代谢变化,但很少有研究集中于NAD +代谢的作用。

前脂肪细胞分化需要NAD +合成上调。

在这项研究中,Okabe及其同事试图阐明在脂肪前细胞分化过程中发生的代谢变化。他们发现,在前脂肪细胞分化过程中,NAD +和NMN(一种NAD +前体)的水平显着增加。这伴随着合成NAD +和NMN的酶水平的增加。这些数据表明NAD +合成在脂肪细胞分化前被上调。

接下来,研究人员想知道是否需要增加NAD +水平来进行前脂肪细胞分化。为了解决这个问题,他们通过抑制前脂肪细胞分化过程中合成NMN的酶来阻断NAD +的产生。当它们抑制分化诱导后NMN和NAD +水平的升高时,前脂肪细胞的分化大大降低。而且,已经被诱导分化的NMN补充的前脂肪细胞完全恢复了NAD +水平和前脂肪细胞的分化。这些数据表明增加的NAD +产量是前脂肪细胞分化所必需的。

脂肪细胞成熟的基因程序受NAD +合成调控

Okabe及其同事接下来检查了成脂程序是否受NAD +水平的影响。当NAD +水平降低时,脂肪生成的主调节因子PPARγ和目标脂肪形成基因被显着抑制。这些结果表明,在脂肪形成过程中,必须上调NAD +来诱导PPARγ,并且NAD +代谢参与PPARγ的诱导。

α-酮戊二酸调节前脂肪细胞分化中的PPARγ活化

为了激活基因,必须将PPARγDNA序列去甲基化,除去与DNA结合的称为甲基的分子标签。研究人员发现,当去甲基化受到抑制时,PPARγ活化水平和前脂肪细胞分化受到抑制。

而且,代谢物α-酮戊二酸酯是用于使酶去甲基化的已知辅助因子。有趣的是,在前脂肪细胞分化过程中,α-酮戊二酸的水平显着升高,这与NAD +水平的升高相关。然而,诱导分化后,NAD +水平的降低消除了α-酮戊二酸水平的升高。

然后研究人员想看看NAD +,α-酮戊二酸和脂肪形成之间是否存在联系。为此,他们在前脂肪细胞中补充了α-酮戊二酸。这样可以挽救PPARγ水平和前脂肪细胞的分化,所有这些都通过抑制NAD +合成得到抑制。总之,这些数据表明,由NAD +增强的α-酮戊二酸水平对于PPARγ基因的去甲基化并导致脂肪前细胞分化是必需的。

α-酮戊二酸通过促进适当的脂肪生成来预防饮食诱发的肥胖

最后,Okabe及其同事研究了NAD +和α-酮戊二酸如何影响肥胖。在饮用水中口服给予高脂高蔗糖饮食以诱导肥胖的小鼠口服α-酮戊二酸。出人意料的是,α-酮戊二酸的给药完全抑制了饮食引起的肥胖,类似于喂食正常饮食的小鼠。

研究人员还检查了这些小鼠脂肪组织的物理特征。诱导肥胖的饮食引起脂肪细胞肿胀,而α-酮戊二酸给药组的脂肪细胞大小明显变小。此外,喂食肥胖诱导饮食的小鼠脂肪形成程序中的基因水平受损,这些小鼠通过施用α-酮戊二酸酯得以挽救。

(Okabe et al。,2020 |细胞与发育生物学前沿 补充α-酮戊二酸可通过促进适当的脂肪形成来防止饮食引起的肥胖症。左图显示了数周内喂食不同饮食的小鼠的体重。饲喂正常食物(NCD,黑色)的小鼠的体重比饲喂高脂高蔗糖饮食(HFHSD,蓝色)的小鼠低得多。一些高脂高蔗糖饮食喂养的小鼠在饮用水中补充了α-酮戊二酸酯(HFHSD +DM-αKG,红色),这阻止了小鼠的体重增加。研究人员还检查了脂肪组织中脂肪细胞的大小,如右图所示。高脂高蔗糖饮食组引起脂肪细胞大小肿胀,而α-酮戊二酸给药组的脂肪细胞大小显着小于高脂高蔗糖饮食组。

NMN或α-酮戊二酸能否预防人类肥胖?

总之,这项研究揭示了关于脂肪细胞如何成熟的新见解,涉及NAD +依赖性代谢重编程。研究人员说:“我们的结果表明,NAD +-α-酮戊二酸轴是肥胖相关代谢性疾病的潜在治疗靶标。” 需要进一步的研究以探索这些作用在人类中是否可再现。